“隔空取物”一直以來是人類的夢想，這種科幻超能力現(xiàn)被超聲科技實現(xiàn)并可望用于治病救人。近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院鄭海榮研究員團隊開發(fā)出一種相控陣全息聲鑷操控技術(shù)，在生物體及血流中成功實現(xiàn)了對含氣囊細(xì)菌群的無創(chuàng)精準(zhǔn)操控和高效富集，在動物模型中實現(xiàn)了腫瘤靶向治療應(yīng)用。相關(guān)成果以“In-vivo programmable acoustic manipulation of genetically engineered bacteria”為題發(fā)表在《自然》子刊Nature Communications期刊上。該相控陣全息聲鑷系統(tǒng)基于高密度面陣列換能器產(chǎn)生可調(diào)諧三維體聲波，通過對空間聲場在活體血管內(nèi)等復(fù)雜環(huán)境中的時空精準(zhǔn)調(diào)控，在活體血管內(nèi)等復(fù)雜環(huán)境中成功操控了含氣囊細(xì)菌團簇，使其精準(zhǔn)地移動到目標(biāo)區(qū)域并發(fā)揮治療功能，有望為腫瘤的靶向給藥和細(xì)胞治療等提供一種理想手段。
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光、聲、電、磁等經(jīng)典物理手段是實現(xiàn)“隔空取物”非接觸操控物體的可能途徑。光鑷操控技術(shù)于2018年獲諾貝爾物理學(xué)獎，在微納尺度顆粒操控上展示出精準(zhǔn)優(yōu)勢，但存在對非透明生物體穿透深度有限的問題；磁鑷一般需要磁性顆粒的結(jié)合，易導(dǎo)致細(xì)胞活性受影響。相較而言，基于高頻聲波梯度聲場設(shè)計的聲鑷技術(shù)是一種通過聲波與目標(biāo)物體相互作用產(chǎn)生輻射力以實現(xiàn)非接觸操控物體的方法，在非透明生物體系中具有作用力大、穿透性強、操控通量高等獨特優(yōu)勢。基于空間體波的相控陣全息聲鑷具有聲場時空動態(tài)調(diào)控能力且實驗架構(gòu)靈活，是生物體等復(fù)雜環(huán)境內(nèi)實現(xiàn)對目標(biāo)進(jìn)行靶向操控的理想手段。
鄭海榮研究員帶領(lǐng)深圳先進(jìn)院醫(yī)學(xué)成像團隊經(jīng)過十多年聲操控技術(shù)積累，基于超聲輻射力作用原理，利用高密度二維平面陣列和多通道可編程電子系統(tǒng)，結(jié)合空間聲場調(diào)制、超聲成像和時間反演算法，提出并構(gòu)建了可編程相控陣全息聲鑷理論、技術(shù)和儀器體系，為生物體等復(fù)雜環(huán)境下的精準(zhǔn)聲操控奠定了基礎(chǔ)（如圖1）。團隊分析了不同聲對比系數(shù)粒子受到的聲輻射力，完成了初步的理論驗證；模擬活體組織環(huán)境，利用時間反演矯正聲波畸變，構(gòu)建復(fù)雜環(huán)境中精準(zhǔn)聲操控的模型；交替發(fā)射超聲成像與操控脈沖，實現(xiàn)了非透明介質(zhì)中超聲成像實時引導(dǎo)的三維聲鑷。團隊繼續(xù)在相控陣全息聲鑷領(lǐng)域深耕，推動了二維高密度超聲陣列的微型化，融合顯微成像，初步實現(xiàn)了細(xì)胞、微生物等的離體三維聲操控驗證，進(jìn)一步結(jié)合基因編輯等技術(shù)，著力推動可編程相控陣全息聲鑷在各領(lǐng)域的關(guān)鍵應(yīng)用。這一次，團隊推動相控陣全息聲鑷高精度高通量操控技術(shù)取得了生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的突破，率先實現(xiàn)了在體聲操控細(xì)菌對于實體腫瘤的靶向治療（如圖2）。
從理論研究層面，研究團隊提出了復(fù)雜聲場環(huán)境中聲輻射力離散表達(dá)與計算理論，解決了復(fù)雜聲場的任意結(jié)構(gòu)微粒受力量化表征的瓶頸問題，并探究了復(fù)雜環(huán)境中空間聲場作用下操控目標(biāo)的動力學(xué)行為。從工程研發(fā)層面，團隊成員馬騰研究員等通過長期的技術(shù)探索與積累，攻克了高密度聲鑷換能器研發(fā)中聲場設(shè)計和制造工藝等難題，成功研制了二維高密度超聲換能器陣列，利用全息元素構(gòu)建和時間復(fù)用的方法，結(jié)合多通道高精度時間反演超聲激勵，實現(xiàn)了強梯度聲場生成和復(fù)雜聲場的時空動態(tài)調(diào)控。從生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用層面，團隊中嚴(yán)飛研究員等利用基因編輯技術(shù)，在細(xì)菌細(xì)胞中產(chǎn)生了亞微米氣體囊泡，顯著提升細(xì)菌的超聲敏感性，大幅增強其受到的聲輻射力，使得含氣囊細(xì)菌可以克服流體拉力，驅(qū)使它們在焦點區(qū)域聚集形成團簇（如圖3）。
當(dāng)工程菌被聚集成團簇后，通過電子控制聲束沿著預(yù)設(shè)可編程的軌跡移動，如在分叉微流腔中的細(xì)菌團簇可以選擇性地通過分叉口，或者在無邊界條件下沿著字母A形進(jìn)行移動，或同時操控兩個團簇沿著矩形路徑移動。整個團簇的軌跡與預(yù)設(shè)路徑完美匹配。利用全息聲元素構(gòu)架法，陣列可以產(chǎn)生具有不同拓?fù)潆姾傻木劢箿u旋。當(dāng)預(yù)設(shè)的拓?fù)浜蓴?shù)發(fā)生變化時，含氣囊細(xì)菌團簇所顯示的渦旋場模式也隨之發(fā)生變化。由于角動量的存在，團簇可以圍繞渦旋中心連續(xù)旋轉(zhuǎn)。
生物體組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜易引起聲波畸變，且高速血流的存在也阻礙了血管內(nèi)的聲操控。團隊結(jié)合相控陣全息聲鑷與顯微成像，構(gòu)建動物模型，實現(xiàn)了在活體動物水平通過電子控制聲束對含氣囊工程細(xì)菌進(jìn)行可編程操控。在小鼠尾靜脈注射工程菌后，利用小鼠透明背脊皮翼視窗模型進(jìn)行觀察，打開相控陣全息聲鑷，使得工程菌在聲束焦點處聚集。通過對含氣囊工程菌和普通大腸桿菌分別在小鼠背部淺表血管中進(jìn)行了聲捕獲比較，發(fā)現(xiàn)只有含氣囊工程菌可以被捕捉在聚焦聲束中心，并在血管中形成簇狀。進(jìn)一步，在不同直徑的血管也嘗試對含氣囊工程菌進(jìn)行了聲捕捉。隨后，通過電子偏轉(zhuǎn)聲束，實現(xiàn)了含氣囊工程菌的體內(nèi)聲操控。在聲鑷操控下，含氣囊工程菌不僅可以沿著血管前后移動，還可以選擇性地穿過血管分叉。也可以同時操控兩個工程菌團簇在同一條血管中，將其彼此靠近或遠(yuǎn)離。以上研究結(jié)果表明，相控陣全息聲鑷系統(tǒng)操控含氣囊細(xì)菌團簇的運動可嚴(yán)格按照程序設(shè)置進(jìn)行，展示出優(yōu)異的時空操控精度，使這些細(xì)菌能夠逆流或按需流動到活小鼠的預(yù)設(shè)血管中。
進(jìn)一步，高通量相控陣全息聲鑷操控技術(shù)可以顯著提高腫瘤中工程細(xì)菌的聚集效率，并結(jié)合細(xì)菌的腫瘤殺死活性，明顯抑制了腫瘤的生長速度，延長了荷瘤小鼠的生存期（如圖4）。
總之，本研究證明了相控陣全息聲鑷儀器系統(tǒng)可以作為一種活體內(nèi)非接觸精準(zhǔn)操控細(xì)胞的新工具。以相控陣全息聲鑷為手段，功能細(xì)胞及細(xì)胞球為載體，有望在免疫細(xì)胞治療，組織工程，靶向給藥等方面具有重大的應(yīng)用前景。該研究工作得到了科技部重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、中科院和深圳市科創(chuàng)委等科技項目的資助。
圖1 相控陣全息聲鑷系統(tǒng)示意圖（Research，2021）
圖2 相控陣全息聲鑷系統(tǒng)在體操控細(xì)胞示意圖（Nature Communications，2023）
圖3 聲聚集基因編輯細(xì)菌和普通細(xì)菌對比
圖4 聲操控基因編輯細(xì)菌治療腫瘤實驗
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