6月28日，深圳先進(jìn)院袁曙光團(tuán)隊(duì)與東北農(nóng)業(yè)大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)臨床超級(jí)耐藥菌MRSA的新靶點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)通過生物計(jì)算的方法篩選對(duì)抗MRSA的高活性分子并闡述其多重信號(hào)通路調(diào)節(jié)分子機(jī)理。相關(guān)工作于在線發(fā)表在化學(xué)類國際頂級(jí)Advanced Science上。
在全球范圍內(nèi)，每年有70萬人死于抗生素?zé)o法抵抗的感染。如果我們不能找到針對(duì)性的療法，到2050年，全球由超級(jí)細(xì)菌導(dǎo)致的死亡人數(shù)可能達(dá)到2000萬人。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是臨床上常見的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自從上世紀(jì)40年代青霉素問世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制。但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，表現(xiàn)為對(duì)青霉素的耐藥?？茖W(xué)家研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。
1959年應(yīng)用于臨床后曾有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可英國的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，MRSA從發(fā)現(xiàn)至2021年感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一。MRSA除對(duì)甲氧西林耐藥外，對(duì)其它所有與甲氧西林相同結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類和頭孢類抗生素均耐藥，MRSA還可通過改變抗生素作用靶位，產(chǎn)生修飾酶，降低膜通透性產(chǎn)生大量PABA等不同機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類、利福平均產(chǎn)生不同程度的耐藥，唯對(duì)萬古霉素和利奈唑胺敏感。然而古霉素和利奈唑胺的巨大毒性，也限制了其臨床的使用。臨床上迫切需要發(fā)現(xiàn)新的超級(jí)抗生素來應(yīng)對(duì)超級(jí)細(xì)菌的威脅。
團(tuán)隊(duì)通過生物計(jì)算的方法，發(fā)現(xiàn)MRSA的代謝通路的新靶點(diǎn)脯氨酸羧基脫氫酶（P5CDH)，并利用計(jì)算機(jī)針對(duì)該靶點(diǎn)篩選出一系列對(duì)抗臨床多重耐藥的MRSA-USA300。該工作的發(fā)現(xiàn)為超級(jí)細(xì)菌MRSA的藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的靶點(diǎn)與研發(fā)思路。
圖1. 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)對(duì)抗臨床超級(jí)耐藥菌MRSA-USA300 的多重條件藥理學(xué)原理
參考文獻(xiàn)
Zhongwei Yuan, Jun Wang, Qianwei Qu, Zhenxin Zhu, Marc Xu, Mengmeng Zhao, Chongxiang Sun, Haixin Peng, Xingyu Huang, Yue Dong, Chunliu Dong, Yadan Zheng, Shuguang Yuan*, Yanhua Li*. Celastrol Combats Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus by Targeting Δ1-Pyrroline-5-Carboxylate Dehydrogenase. (2023) Advanced Science, doi:10.1002/advs.202302459
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