北京時間7月7日，深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院講席教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強（原埃默里大學(xué)終身教授）團(tuán)隊于CELL《細(xì)胞》發(fā)表最新成果，研究團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)一種很有前景的新型PET示蹤劑“[18F]-F0502B”，可在突觸核蛋白病中顯像聚集神經(jīng)細(xì)胞突觸核蛋白α-Syn，該研究成果填補了傳統(tǒng)手段診斷帕金森病的空白，使得帕金森病的早期精確診斷成為可能。
帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)致密部(SNpc)多巴胺能神經(jīng)元的缺失，并伴有α-突觸核蛋白(α-Synuclein)在路易小體（Lewy body，LB）中的積累。α-突觸核蛋白作為帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵致病蛋白，也是帕金森病成像診斷中一個極有價值的成像靶點。此外，帕金森病患者腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集物密度低于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）患者腦內(nèi)Aβ和Tau聚集物密度，開發(fā)α-Syn的特異性PET示蹤劑更具挑戰(zhàn)性。盡管在開發(fā)α-Syn PET示蹤劑這一領(lǐng)域上已取得了一些進(jìn)展，但迄今為止，全球尚未發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用的α-Syn PET示蹤劑。
為了尋找能夠特異性識別α-Syn的小分子化合物，葉克強團(tuán)隊通過對α-Syn結(jié)合配體的研究，發(fā)現(xiàn)了一些共同的分子結(jié)構(gòu)特征，據(jù)此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進(jìn)行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結(jié)合實驗。團(tuán)隊通過有機合成進(jìn)一步優(yōu)化了頂層結(jié)構(gòu)骨架，隨后利用含有路易小體、富含Aβ和以過度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的小鼠腦切片進(jìn)行了結(jié)合分析。最后，得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊通過冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結(jié)合F0502B的復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，觀察發(fā)現(xiàn)，運用氟-18放射同位素標(biāo)記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結(jié)合了α-Syn原纖維。
在進(jìn)一步的驗證實驗中，葉克強團(tuán)隊鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)，與α-Syn纖維的特異性結(jié)合高于Aβ和Tau纖維，并且能夠選擇性標(biāo)記人體PD樣本中的α-Syn聚集物。此外，恒河猴PD模型體內(nèi)PET顯像顯示[ 18F]-F0502B能特異性識別其體內(nèi)的α-Syn聚集物。而且，在兩種非人靈長類PD模型中，聚集的α-Syn水平可能隨著時間的推移而增加，導(dǎo)致PET特異性結(jié)合信號的升高。
綜上，本研究針對放射性配體的開發(fā)為α-Syn的顯像和突觸核蛋白病的診斷提供了一種有前景的先導(dǎo)化合物[ 18F]-F0502B，在腦顯像中能夠提供病理生理學(xué)和分子水平信息，可以在不同的突觸核蛋白病中有成像應(yīng)用，有望顯著提升帕金森病的早期精準(zhǔn)診斷，同時可成為縱向評估靶向α-Syn疾病修飾療法的靶標(biāo)監(jiān)測關(guān)鍵指標(biāo)。
深理工生命健康學(xué)院講席教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強（原埃默里大學(xué)終身教授）為論文主要通訊作者，中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)項捷博士（前埃默里大學(xué)葉克強課題組博士生）為論文第一作者，深圳先進(jìn)院的博士生李博維為共同作者。
F0502B結(jié)合α-Syn原纖維復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)
使用[ 18F]-F0502B對非人靈長類PD模型進(jìn)行PET成像
PET示蹤劑[ 18F]-F0502B設(shè)計、篩選及驗證策略示意圖
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