近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組與中山大學附屬第三醫(yī)院鄒小兵課題組合作在Science Bulletin上發(fā)表研究論文KMT2D deficiency leads to cellular developmental disorders and enhancerdysregulation in neural-crest-containing brain organoids，闡明了KMT2D失活致病的發(fā)育分子機制。
表觀遺傳調控基因KMT2D是KABUKI綜合征（歌舞伎綜合征）確定的遺傳致病基因，患者表現(xiàn)出特殊面容、智力障礙及心臟結構異常等癥狀。該癥狀受多個細胞譜系影響，包括神經元、神經嵴等，但過去的研究主要集中在干細胞與癌細胞等模型中研究KMT2D的功能，對神經元與神經嵴發(fā)育的表觀機制知之甚少。
研究團隊利用人胚胎干細胞以及KABUKI綜合征患者家系iPS細胞，建立含神經嵴的類腦器官分化模型。研究發(fā)現(xiàn)KMT2D失活后，Roof plate樣細胞無法正常激活WNT3A的核心增強子，微環(huán)境WNT信號活性不足，從而導致神經干細胞提前分化且異常傾向抑制性神經元譜系方向，同時導致神經嵴譜系分化障礙；進一步通過WNT3A增強子敲除的人胚胎干細胞模型和?Kmt2d?突變小鼠模型驗證了這一結論，同時在KMT2D-KO類腦器官的分化培養(yǎng)中添加WNT信號通路激動劑或WNT3A蛋白，成功在類器官水平上挽救了該疾病表型。
經過多年潛心研究和技術積累，陳捷凱課題組及合作課題組不僅克服了iPS細胞質量控制和基因編輯的難題，還成功地將iPS技術與類器官等分化模型相結合，構建出能夠模擬人類神經發(fā)育過程并表征疾病發(fā)生機制的研究模型。該研究攻克了KMT2D-KABUKI綜合征研究的難點，確立了iPS疾病模型和疾病細胞譜系研究范式的有效性。這一創(chuàng)新性的疾病細胞譜系研究平臺精準溯源“病根”，為深入解析神經發(fā)育障礙疾病的致病機制提供了強有力的工具。
廣州健康院陳捷凱研究員、汪捷副研究員和中山大學附屬第三醫(yī)院主任醫(yī)生鄒小兵為論文的共同通訊作者，廣州健康院博士后單紫筠、中國科學院香港創(chuàng)新研究院博士后趙穎穎、廣州健康院博士生陳秀玉、中山大學附屬第三醫(yī)院主治醫(yī)生詹國棟為論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院青年創(chuàng)新促進會、廣州市科技計劃、珠江人才招募計劃等項目的資助。
KMT2D失活致病分子機制圖
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