深圳先進院 | 跨尺度理論體系揭示微生物基因流動的核心定量規(guī)律（MSB，eLife & Communications Biology）

發(fā)布時間：2025-05-08 來源:深圳先進技術研究院

水平基因轉移作為微生物進化與生態(tài)適應的核心驅(qū)動力，深刻影響著基因組結構、功能多樣性及群落動態(tài)，深入解析這一過程的調(diào)控機制，將為合成生物學和微生物組工程提供突破性的研究工具與理論框架。

然而，該領域仍面臨重大挑戰(zhàn)：微生物間通過質(zhì)粒、轉座子和噬菌體等載體形成的基因流動網(wǎng)絡不僅結構復雜，更在生態(tài)演替過程中呈現(xiàn)動態(tài)變化特征。這種復雜性使得精確調(diào)控基因流動成為當前研究的難點，其根本原因在于我們對這一復雜過程的基本定量規(guī)律缺乏理性認知。

針對這一科學瓶頸，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所王騰研究員發(fā)表系列研究，構建了跨尺度研究體系：通過整合定量實驗、計算模型和組學大數(shù)據(jù)，從個體細胞、單一群落、集合群落三個復雜度層次，時空兩個維度，系統(tǒng)探索了水平基因轉移的定量規(guī)律。這一多尺度研究框架為理解微生物基因流動提供了全新的理論基礎和方法學支撐。

5月1日，王騰研究員課題組在Molecular Systems Biology上發(fā)表了題為"Spatial entropy drives the maintenance?and dissemination of transferable plasmids"的研究論文。該工作首次將物理學中“熵”的概念引入微生物生態(tài)學，揭示了空間結構驅(qū)動基因水平轉移的普適機制。

質(zhì)粒作為可轉移遺傳元件，是抗生素耐藥基因（ARGs）傳播的主要載體，其擴散機制的研究對遏制耐藥性爆發(fā)至關重要。經(jīng)典理論基于均勻混合環(huán)境假設，提出質(zhì)粒維持需高轉移率閾值，但自然微生物群落普遍存在空間異質(zhì)性（如生物膜、微塑料聚集），現(xiàn)有模型難以解釋復雜環(huán)境中質(zhì)粒的穩(wěn)定性。傳統(tǒng)理論預測與實際觀測的差距（如自然質(zhì)粒轉移率常低于理論閾值）表明，空間結構對基因流動的影響尚未被充分解析，亟需建立整合空間異質(zhì)性的理論框架。

本研究通過構建集合群落動力學模型，結合實驗驗證與基因組大數(shù)據(jù)分析，揭示空間熵（量化空間異質(zhì)性的指標）對質(zhì)粒傳播的核心作用。理論模擬表明，空間熵越低（即空間異質(zhì)性越高），質(zhì)粒的擴散速度和全局維持能力越強。低熵環(huán)境通過增加局部細胞密度波動，提升了質(zhì)粒的有效轉移率，從而突破了經(jīng)典理論預測的質(zhì)粒維持閾值，使得低轉移效率的質(zhì)粒也能長期存在。在大腸桿菌的合成微生物群落中，人為調(diào)控空間熵（通過調(diào)整細胞密度分布）證實了低熵環(huán)境顯著提高質(zhì)粒傳遞效率。進一步分析34,688個原核基因組大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，攜帶生物膜形成相關基因（BFGs，低熵環(huán)境標志）的原核生物基因組中，質(zhì)粒、抗生素抗性基因（ARGs）、轉座酶和毒素/抗毒素系統(tǒng)基因更豐富，驗證了低熵環(huán)境促進可移動遺傳元件（MGEs）的進化優(yōu)勢。?

本研究首次將物理學“熵”概念引入微生物生態(tài)學，揭示了空間結構驅(qū)動基因水平轉移的普適機制，挑戰(zhàn)了均勻環(huán)境假設下的經(jīng)典理論，為耐藥性傳播預測提供了新思路，推動生態(tài)學與進化理論的整合。實際應用中，提出通過調(diào)控環(huán)境熵（如破壞生物膜、減少微塑料污染）抑制ARGs擴散的策略，為公共衛(wèi)生管理及微生物組工程提供了關鍵理論工具，為抗生素抗性管理提供新靶點（如干預生物膜形成）。此外，跨學科整合模型構建-實驗-大數(shù)據(jù)的方法，為解析復雜生態(tài)系統(tǒng)中的進化動力學樹立了范例。

3月3日，王騰課題組在eLife上發(fā)表了題為“Emergence of alternative stable states in microbial communities undergoing horizontal gene transfer”的研究論文。該工作基于多尺度微生物生態(tài)學模型，系統(tǒng)揭示了復雜微生物生態(tài)系統(tǒng)中多穩(wěn)態(tài)的涌現(xiàn)機制。?

微生物群落在相同環(huán)境中常呈現(xiàn)不同的穩(wěn)定狀態(tài)，但其多穩(wěn)態(tài)的起源機制尚不明確。以往研究聚焦于物種互作和資源競爭，而水平基因轉移（HGT）作為微生物進化的重要驅(qū)動力，其作用長期被忽視。HGT通過可移動遺傳元件（MGEs）改變宿主生長速率和種間相互作用，可能重塑群落穩(wěn)定性，然而HGT如何影響多穩(wěn)態(tài)的形成仍缺乏系統(tǒng)性研究。理解這一機制對揭示微生物群落動態(tài)及調(diào)控具有重要意義。

本研究構建數(shù)學模型，結合數(shù)值模擬分析HGT對微生物群落穩(wěn)定性的影響。結果顯示，HGT通過促進物種間基因交流，顯著增加兩物種及多物種群落的穩(wěn)態(tài)數(shù)量，尤其在生長速率相近且競爭激烈的物種中更為顯著；MGEs的表型效應（如增強生長或改變競爭強度）決定HGT對多穩(wěn)態(tài)的促進或抑制作用，正向表型效應擴大穩(wěn)態(tài)區(qū)域，而負向效應削弱；在抗生素選擇壓力下，HGT使耐藥基因擴散，創(chuàng)造新穩(wěn)態(tài)；集合群落模擬表明局部多穩(wěn)態(tài)通過空間異質(zhì)性提升區(qū)域多樣性。研究還探討了稀釋率、質(zhì)粒互作等參數(shù)的影響，驗證了模型的穩(wěn)健性。

本研究首次系統(tǒng)揭示了HGT驅(qū)動微生物群落多穩(wěn)態(tài)的機制，填補了生態(tài)與進化理論的空白。結果為預測群落狀態(tài)轉變（如腸道菌群失調(diào)）、設計微生物工程策略（如通過抑制HGT穩(wěn)定有益群落）提供了理論依據(jù)。同時，闡明了局部多穩(wěn)態(tài)對區(qū)域多樣性的貢獻，為生態(tài)保護和生物修復提供了新思路。這一框架將促進跨尺度微生物動態(tài)研究，助力精準調(diào)控復雜微生物系統(tǒng)。

此前不久，王騰團隊在Communications Biology上發(fā)表了題為“The evolutionary landscape of prokaryotic chromosome/plasmid balance”的研究論文。該工作解析了原核生物染色體/質(zhì)粒平衡的多層次選擇機制，為質(zhì)粒的演化動力提出了全新的理論框架。

質(zhì)粒作為原核生物中廣泛存在的可移動遺傳元件，在微生物進化、抗生素抗性傳播及病原毒力擴散中扮演核心角色。依據(jù)傳統(tǒng)達爾文進化理論，質(zhì)粒的存續(xù)依賴于宿主表型選擇（如宿主生長負擔的降低），但近年研究發(fā)現(xiàn)，非表型選擇（如質(zhì)粒自身復制效率、水平轉移能力）同樣顯著影響其穩(wěn)定性。例如，人類腸道中廣泛存在的pBI143質(zhì)粒雖無明確功能基因且面臨強選擇壓力，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)表型選擇范式。然而，現(xiàn)有研究多聚焦單一選擇壓力，對兩種力量如何共同塑造染色體/質(zhì)粒平衡缺乏系統(tǒng)性定量模型，尤其缺乏對代謝資源分配、宿主基因組規(guī)模等內(nèi)在因素的動態(tài)解析。這一理論空白限制了對質(zhì)粒多樣性的進化解釋，也阻礙了臨床耐藥基因傳播的精準干預。

本研究構建了一個代謝通量模型，模擬染色體與質(zhì)粒基因在細胞內(nèi)資源競爭中的動態(tài)平衡。通過粗?；S機網(wǎng)絡和通量平衡分析，模型量化了表型選擇（宿主生長負擔）與非表型選擇（質(zhì)粒自我維持能力）的強度，揭示二者隨質(zhì)粒/染色體大小變化的權衡關系。模型預測了質(zhì)粒進化中的“最優(yōu)平衡點”，并通過分析NCBI數(shù)據(jù)庫中15,713個含質(zhì)粒的原核基因組數(shù)據(jù)驗證：染色體增大推動質(zhì)粒規(guī)模上限提升，而小質(zhì)粒因非表型選擇壓力易被淘汰，與理論預測的進化景觀一致。

該研究提出“多層次選擇”理論框架，首次將表型與非表型選擇的動態(tài)拮抗關系定量化，為質(zhì)粒多樣性起源提供了普適性解釋。理論層面，模型揭示了原核生物基因組可塑性的進化邊界，即染色體規(guī)模通過代謝網(wǎng)絡復雜度調(diào)控質(zhì)粒存續(xù)閾值，這為理解古菌-細菌質(zhì)粒分布差異提供了新視角。實踐層面，研究對臨床控制耐藥基因傳播（如優(yōu)化質(zhì)粒干預策略）和合成生物學（如設計穩(wěn)定工程質(zhì)粒）具有應用價值。此外，研究強調(diào)代謝網(wǎng)絡復雜度對質(zhì)粒動態(tài)的影響，為評估病原菌風險提供了新思路。

中國科學院深圳先進技術研究院的博士后薛文智（MSB共同一作，Communications Biology一作）和研究助理洪居懇（MSB共同一作，eLife一作）為系列論文的第一作者。這些研究獲得了科技部合成生物學重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金面上項目，青年項目，深圳合成生物學創(chuàng)新研究院科研計劃等多個項目的支持。