器官移植已成為多種終末期疾病的唯一有效治療手段，供體器官嚴重缺乏卻限制了這一療法在臨床上廣泛應(yīng)用。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國每年開展器官移植手術(shù)的患者2萬多例，而因終末期器官功能衰竭等待移植的患者高達30萬，供需缺口巨大?；诟杉毎钠鞴佼惙N動物體內(nèi)再生將是未來解決這一問題的理想途徑。通過該途徑獲得的人源化器官不僅將具有更全面的細胞類型和更完善的器官結(jié)構(gòu)與功能，而且由于供體細胞來源于患者自體，將有效避免異種器官或同種異體器官移植中存在的免疫排斥等問題。
9月7日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院在國際權(quán)威學術(shù)期刊Cell Stem Cell（《細胞干細胞》）發(fā)表封面研究論文，報道了利用胚胎補償技術(shù)在豬體內(nèi)成功再造人源中腎的策略。
在研究中，研究人員利用具有高分化潛能、強競爭及抗凋亡能力的新型人誘導(dǎo)多能干細胞，結(jié)合優(yōu)化的胚胎補償技術(shù)體系，在腎臟缺陷豬模型體內(nèi)實現(xiàn)了人源化中腎的異種體內(nèi)再生，這是世界范圍內(nèi)首次報道的人源化器官異種體內(nèi)再生案例。
基于胚胎補償技術(shù)實現(xiàn)人源化器官異種體內(nèi)再生存在諸多障礙，包括人源多能干細胞的分化能力不足，在異種動物胚胎內(nèi)的生存能力低下、大動物模型提供的器官缺陷生態(tài)位難以形成、異種胚胎嵌合補償技術(shù)體系不完善等，導(dǎo)致從豬體內(nèi)培育人體器官的設(shè)想一直沒有成功。
為了尋求突破點，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學課題組、潘光錦課題組以及Miguel A. Esteban課題組組成聯(lián)合攻關(guān)團隊，在中國科學院“器官重建與制造”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項的支持下，圍繞人體腎臟的異種再生這一世界難題開展了5年多的探索。
攻關(guān)團隊對人-豬胚胎補償技術(shù)體系進行了全方位的優(yōu)化，最終確定了理想的胚胎補償技術(shù)流程，即在桑葚到早期囊胚時期注射3-5個人源供體細胞，以構(gòu)建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培養(yǎng)基和干細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時后，移植入發(fā)情周期同步的代孕豬，即可獲得嵌合豬胎兒，最終成功實現(xiàn)了人源化中腎的異種體內(nèi)再生。
該研究嚴格遵守相關(guān)倫理規(guī)定以及國際慣例，在3-4周胎齡內(nèi)終止了妊娠。共獲得2只胎齡25天，3只胎齡28天的中腎嵌合胎兒。這些嵌合胎兒的中腎內(nèi)人源細胞占比最高可達70%，而人源細胞參與形成的中腎小管所占比例最高可達58%。針對腎臟發(fā)育關(guān)鍵功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫熒光染色結(jié)果證明，人源供體細胞已分化成為表達這些基因的功能性細胞，說明伴隨著胚胎發(fā)育，腎臟缺陷豬胎兒體內(nèi)的人源供體細胞將能夠支持人源化腎臟生成。
這項成果首次證明了基于干細胞及胚胎補償技術(shù)在異種大動物體內(nèi)再造人源化實質(zhì)器官的可行性，為利用器官缺陷大動物模型進行器官異種體內(nèi)再生邁出了關(guān)鍵的一步，對解決供體器官嚴重短缺難題具有重要意義。
中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士后王教偉、謝文廣，副研究員栗楠、李文娟以及博士研究生張智帥為該論文的共同第一作者。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學研究員、戴禎研究員、Miguel A. Esteban研究員以及潘光錦研究員為本論文的共同通訊作者。項目受到中國科學院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家重點研發(fā)計劃等基金的資助。
本研究示意圖
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