4月20日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知及腦疾病研究所楊帆團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)科學(xué)著名刊物Neuron雜志在線發(fā)表了題為“Bidirectional Control of Parathyroid Hormone and Bone Mass by Subfornical Organ (大腦穹窿下器官雙向調(diào)節(jié)甲狀旁腺素分泌及骨量)”的研究論文，詳細(xì)描述了小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穹窿下器官（subfornical organ, SFO）感受外周甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH），并通過下丘腦室旁核（paraventricular nucleus, PVN）以及交感神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)外周PTH變化進(jìn)而干預(yù)骨代謝的機(jī)制。深圳先進(jìn)院楊帆研究員，深圳理工大學(xué)（籌）呂維加教授為共同通訊作者，張路博士與劉念博士為論文的共同第一作者。
文章上線截圖
骨骼是人體的重要器官，其功能包括支撐、保護(hù)、運(yùn)動(dòng)和內(nèi)分泌代謝等，近年來研究表明大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)骨本體感覺、骨代謝的神經(jīng)調(diào)節(jié)、骨的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)均發(fā)揮著極其重要的調(diào)控作用，但背后的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。楊帆研究團(tuán)隊(duì)的前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大腦的中樞神經(jīng)環(huán)路可以直接調(diào)節(jié)外周交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而來干預(yù)外周骨骼代謝和功能(Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)。大腦作為機(jī)體的最高神經(jīng)中樞也可以通過精確調(diào)控內(nèi)分泌激素來對(duì)骨代謝重塑產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用。甲狀旁腺激素（PTH）是機(jī)體至關(guān)重要的鈣磷代謝調(diào)節(jié)激素，對(duì)骨的形成和吸收過程發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。在魚類等海洋動(dòng)物，PTH多肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)；在人類和其它哺乳動(dòng)物PTH主要由外周甲狀旁腺分泌來維持鈣磷平衡；然而迄今為止，中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何感受并調(diào)控PTH分泌，進(jìn)而影響骨代謝重塑進(jìn)程的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。
為了深入研究中樞神經(jīng)通過甲狀旁腺調(diào)節(jié)骨代謝的過程，楊帆團(tuán)隊(duì)首先對(duì)甲狀旁腺與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)及功能性連接做出了深入解析。團(tuán)隊(duì)首先通過解剖以及神經(jīng)環(huán)路逆向示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)外周甲狀旁腺與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中間網(wǎng)狀核(intermediate reticular nucleus, IRt)，室旁核（PVN）以及穹窿下器官（SFO）存在神經(jīng)連接。外周注射用生物素標(biāo)記的PTH，通過在大腦中對(duì)生物素進(jìn)行染色可以發(fā)現(xiàn)外周注射的PTH可與SFO腦區(qū)結(jié)合。進(jìn)一步通過腦片電生理及在體鈣熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外周來源的PTH可以激活SFO神經(jīng)元的活動(dòng)，這一功能由SFO神經(jīng)元所表達(dá)的PTH受體介導(dǎo)完成。通過CRISPR-Cas9技術(shù)敲低SFO中的PTH受體表達(dá)可發(fā)現(xiàn)小鼠外周PTH水平降低，對(duì)外源鈣刺激的響應(yīng)改變，松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。進(jìn)一步對(duì)SFO的神經(jīng)元解析中發(fā)現(xiàn)，PTH受體在SFO中的GABA能 (gamma-aminobutyric acid, γ-氨基丁酸)及Glut能(glutamate, 谷氨酸) 神經(jīng)元中都有表達(dá)。利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活SFO中的GABA能及Glut能神經(jīng)元分別造成外周PTH降低/升高以及外周骨密度的減少/增加。利用化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活SFO下游的PVN腦區(qū)可以使PTH升高，而激活SFO中GABA能神經(jīng)元到PVN的投射環(huán)路則可以抑制外周PTH水平，同時(shí)使外周骨松質(zhì)密度降低。最后，研究還發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺內(nèi)交感神經(jīng)末梢缺失可以導(dǎo)致外周PTH水平降低，并對(duì)血液中鈣刺激響應(yīng)發(fā)生改變。
綜上所述，這一研究揭示了中樞SFO腦區(qū)感知外周PTH，分別通過GABA能及Glut能神經(jīng)元以及交感神經(jīng)對(duì)PTH水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)骨代謝的神經(jīng)機(jī)制。該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)首次揭示了大腦-甲狀旁腺-骨軸在維持骨代謝穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，進(jìn)一步完善了大腦-內(nèi)分泌-骨骼系統(tǒng)互作調(diào)控的學(xué)術(shù)理論體系，也拓展了精準(zhǔn)調(diào)控中樞神經(jīng)干預(yù)內(nèi)分泌激素水平的新技術(shù)和方法手段，為我們深入理解機(jī)體維持骨穩(wěn)態(tài)的機(jī)理提供了新的研究思路。
楊帆團(tuán)隊(duì)聚焦于中樞神經(jīng)調(diào)控骨代謝的機(jī)制研究，前期團(tuán)隊(duì)成員解析了慢性壓力應(yīng)激引發(fā)焦慮及骨丟失的神經(jīng)機(jī)制 (Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)、光遺傳學(xué)調(diào)控甲狀旁腺素分泌干預(yù)骨丟失(Nature Communications. 2022)；目前最新的大腦調(diào)控甲狀旁腺素的Neuron文章是基于前期研究繼續(xù)深入探索“中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控骨代謝”領(lǐng)域的又一重要成果。
該項(xiàng)目獲得科技創(chuàng)新基金，國家自然基金，中國科學(xué)院，廣東省及深圳市地方項(xiàng)目的支持。
穹窿下器官（SFO）感受外周甲狀旁腺激素（PTH）進(jìn)而通過下丘腦室旁核（PVN）及交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控PTH及骨代謝
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