細(xì)胞核的核仁是真核生物中核糖體生成的主要場(chǎng)所，核糖體是蛋白質(zhì)合成的機(jī)器。核仁能夠快速調(diào)整自身結(jié)構(gòu)和功能，以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)核糖體的數(shù)量，從而滿足不同生命活動(dòng)對(duì)蛋白質(zhì)合成的需求。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，核仁是一種能夠快速響應(yīng)外界環(huán)境變化的高敏感細(xì)胞器。在缺氧、饑餓、氧化應(yīng)激、紫外輻射、熱激等外界應(yīng)激條件下，核仁會(huì)發(fā)生形態(tài)和功能的退化，并釋放大量的核糖體蛋白。這些游離的核糖體蛋白會(huì)嚴(yán)重干擾一些細(xì)胞核內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。核仁功能紊亂也常見(jiàn)于許多神經(jīng)退行性疾病中，如阿爾茨海默癥（AD）、帕金森癥（PD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、前額葉癡呆（FTD）等。這些退行性疾病嚴(yán)重威脅到全球數(shù)十億老齡人口的健康。然而，核仁應(yīng)激如何通過(guò)分子機(jī)制造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，目前尚不完全清楚。
文章上線截圖
6月27日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院陳宇/陳岳文課題組在Cell Death & Disease上在線發(fā)表了題為“Coronin 2B deficiency induces nucleolar stress and neuronal apoptosis”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種新的核仁組分coronin 2B，參與調(diào)控核糖體DNA（rDNA）的轉(zhuǎn)錄以及核仁應(yīng)激發(fā)生過(guò)程。在本項(xiàng)研究中，研究人員采用超分辨率單分子熒光顯微成像技術(shù)，分析coronin 2B蛋白在神經(jīng)元核仁中的定位情況，發(fā)現(xiàn)其主要富集在核仁的致密纖維組分（DFC），與調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄的蛋白Upstream binding factor（UBF）共定位（圖1）。
圖1. 超高分辨率顯微成像分析coronin 2B與核仁不同組分的共定位情況
隨后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)coronin 2B能夠通過(guò)與UBF結(jié)合來(lái)調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的組裝。在coronin 2B缺陷的情況下，UBF與rDNA轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的組分以及rDNA啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合能力明顯減弱，阻礙了rDNA轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的組裝，進(jìn)而抑制rDNA轉(zhuǎn)錄水平，引發(fā)神經(jīng)元的核仁應(yīng)激反應(yīng)（圖2）。
圖2. Coronin 2B結(jié)合于UBF，調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的組裝
最后，研究人員發(fā)現(xiàn)，coronin 2B缺失引發(fā)的核仁應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)抑制p53蛋白的降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)p53的過(guò)過(guò)度積累與激活，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，引發(fā)神經(jīng)元的死亡（圖3）。
圖3. 敲減coronin 2B導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)p53蛋白過(guò)渡積累與激活，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡
綜上所述，本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種維持神經(jīng)元存活的關(guān)鍵核仁組分coronin 2B,解析了其參與調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄以及核仁應(yīng)激發(fā)生的分子機(jī)理（圖4），為探究神經(jīng)系統(tǒng)核仁應(yīng)激發(fā)生的分子機(jī)制及其引發(fā)神經(jīng)退化的機(jī)理提供新的線索。本研究不僅增進(jìn)了人們對(duì)rDNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的理解，也將有助于發(fā)展基于核仁應(yīng)激調(diào)控的新型神經(jīng)退行病變干預(yù)策略。
圖4. Coronin 2B調(diào)控神經(jīng)元核仁應(yīng)激反應(yīng)的分子機(jī)制示意圖
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院陳宇研究員、陳岳文副研究員為該論文的共同通訊作者，助理研究員吳紅姣為論文第一作者。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為第一通訊單位。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委（NSFC）-香港RGC聯(lián)合基金、廣東省粵深聯(lián)合基金團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目以及深圳市科創(chuàng)委重點(diǎn)項(xiàng)目等研究計(jì)劃的資助。
附件下載：