很多疾病的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)性別偏好性（Sex bias），但機(jī)制尚不清楚，前期研究表明干細(xì)胞的性別維持和紊亂可能是疾病性別偏好的新機(jī)制。干細(xì)胞如何協(xié)調(diào)胞內(nèi)外信號(hào)以維持性別特征從而保持組織穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵問(wèn)題。盡管目前對(duì)性別決定機(jī)制以及胚胎發(fā)育期間體細(xì)胞的性別對(duì)生殖細(xì)胞的影響已有廣泛報(bào)道，但成年期干細(xì)胞性別身份維持的分子機(jī)制以及體細(xì)胞與生殖細(xì)胞之間的相關(guān)信號(hào)在很大程度上仍未被探索。
2024年6月22日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院馬晴課題組和中山大學(xué)生命科學(xué)院徐錦課題組在National Science Review雜志在線發(fā)表了題為Soma-Germline Communication Drives Sex Maintenance in the Drosophila?Testis的最新研究成果。
?
文章上線截圖，鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwae215
?
該研究利用果蠅精巢干細(xì)胞性別轉(zhuǎn)變導(dǎo)致的雄性特異的生殖系統(tǒng)腫瘤模型，聯(lián)合應(yīng)用scRNA-Seq和CUT&Tag技術(shù)表明了成年果蠅體干細(xì)胞（Somatic cyst stem cells,CySCs）的性別維持（Sex maintenance）通過(guò)Chinmo蛋白的非編碼突變介導(dǎo)的保守性別決定信號(hào)通路（Sex determination pathway）和胰島素信號(hào)通路（Insulin signaling pathway）調(diào)控。該研究在單細(xì)胞水平解析了“性別開(kāi)關(guān)”Chinmo的非編碼突變導(dǎo)致的果蠅精巢體干細(xì)胞雌性化的分子特征，揭示了體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間通訊異常導(dǎo)致生殖細(xì)胞性別紊亂和腫瘤化的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。該研究強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞性別不穩(wěn)定性作為導(dǎo)致生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的新機(jī)制的潛在重要性，并為理解腫瘤發(fā)生和不孕癥背后的復(fù)雜機(jī)制提供了新見(jiàn)解。
?
圖1："性別開(kāi)關(guān)"Chinmo受JAK-STAT信號(hào)通路的調(diào)控，直接作用于雄性性別決定因子DsxM（果蠅中與哺乳動(dòng)物性別決定因子DMRT1同源的基因）和胰島素信號(hào)通路因子，以維持CySC譜系的雄性身份并促進(jìn)正常的精子發(fā)生。
在許多生物中，細(xì)胞性別身份在胚胎發(fā)育期間就已建立且在過(guò)去認(rèn)為其性別是不可改變的，但最近的研究發(fā)現(xiàn)成年性腺中體干細(xì)胞的性別也可以發(fā)生轉(zhuǎn)變，這表明體細(xì)胞的性別身份在成年期或出生后是需要維持的。那么成年期的（干）細(xì)胞是如何維持其性別身份，以及體細(xì)胞與生殖細(xì)胞之間是如何相互作用以維持正常的配子發(fā)生呢？ 作者前期報(bào)道了一種果蠅精巢突變表型，其體干細(xì)胞在成年期發(fā)生性別轉(zhuǎn)變，為研究體細(xì)胞的性別維持以及體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間通訊提供了一個(gè)合適的模型。作者前期發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號(hào)通路的關(guān)鍵效應(yīng)因子和“性別開(kāi)關(guān)”Chronologically inappropriate morphogenesis (Chinmo)的非編碼突變（chinmoSex Transformation,chinmoST）誘導(dǎo)了CySCs的性別逆轉(zhuǎn)進(jìn)而導(dǎo)致雄性偏好的腫瘤發(fā)生。由于只有少量性別特異性體細(xì)胞標(biāo)記物，無(wú)法全面解析隨時(shí)序發(fā)生轉(zhuǎn)分化的體干細(xì)胞的譜系軌跡以及不同體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的分子特征。此外，Chinmo誘導(dǎo)的“性別轉(zhuǎn)變”體干細(xì)胞與本應(yīng)“雄性”的生殖細(xì)胞之間的信號(hào)通訊又是否發(fā)生了變化呢？
?
圖2：野生型精巢、chinmoST突變型精巢和野生型卵巢示意圖，以及野生型和chinmoST突變型精巢染色圖
圍繞上述問(wèn)題，作者對(duì)成年果蠅的多個(gè)發(fā)育時(shí)段的精巢進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）來(lái)表征野生型和chinmoST突變精巢的轉(zhuǎn)錄組圖譜。作者鑒定了chinmoST特有的細(xì)胞群體，并檢測(cè)到了與表型相對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組變化。通過(guò)比較分析野生型和chinmoST突變精巢之間的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)（Cell-cell communication network），發(fā)現(xiàn)包括胰島素信號(hào)通路在內(nèi)的幾個(gè)體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間信號(hào)通路在chinmoST突變精巢中發(fā)生了紊亂，其中胰島素信號(hào)通路從雌性化的CySCs到生殖細(xì)胞干細(xì)胞（GSCs）之間的信號(hào)傳導(dǎo)顯著增強(qiáng)。Chinmo CUT&Tag（Cleavage Under Targets and Tagmentation）檢測(cè)分析揭示了Chinmo直接調(diào)控兩個(gè)雄性性別決定因子，doublesex（dsx）和fruitless（fru），以及胰島素信號(hào)通路的調(diào)控因子。進(jìn)一步的果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了在chinmoST突變精巢中觀察到的配子發(fā)生障礙的部分原因是由于胰島素通路信號(hào)的失調(diào)?？傊?，研究表明體細(xì)胞維持性別是通過(guò)Chinmo介導(dǎo)的保守性別決定通路和胰島素信號(hào)通路共同促進(jìn)了正常的配子發(fā)生。
?
圖3：成年果蠅精巢單細(xì)胞數(shù)據(jù)圖，精巢細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)，以及Chinmo靶基因示例
?
這一發(fā)現(xiàn)為體干細(xì)胞性別維持和單細(xì)胞水平上的體細(xì)胞-生殖細(xì)胞通訊的復(fù)雜機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，為理解不孕癥背后的復(fù)雜機(jī)制提供了新的視角，強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞性別維持的不穩(wěn)定性與睪丸腫瘤發(fā)生、生育能力受損之間的直接聯(lián)系。另外，作者前期還發(fā)現(xiàn)“性別開(kāi)關(guān)”Chinmo能被一些非編碼元件調(diào)節(jié)，在果蠅生殖干細(xì)胞中心行使調(diào)控干細(xì)胞性別和生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的功能，這也暗示著非編碼調(diào)控在干細(xì)胞性別維持和性別偏好疾病發(fā)生過(guò)程中的重要作用。更為重要的是，許多疾病的發(fā)生發(fā)展具有明顯的性別偏向性，如自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、感染類疾?。òㄐ鹿诜窝證OVID-19），甚至多種癌癥。傳統(tǒng)的疾病治療手段往往忽略了性別因素，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致疾病治療效果表現(xiàn)出性別差異性響應(yīng)。全面解析干細(xì)胞性別維持的分子機(jī)制及其介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用有望為性別偏好的疾病防治提供新的靶點(diǎn)。
?
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員馬晴和中山大學(xué)生命科學(xué)院教授徐錦為本文的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院助理研究員張睿，研究助理施佩瑜（原中山大學(xué)碩士研究生）為共同第一作者。本工作獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、廣東省合成基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深圳市合成基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等多個(gè)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
附件下載：